氯氮平在年首次化学合成，年由山德士（Sandoz）制药厂开发生产，并应用于临床，年引入欧洲。氯氮平是非典型抗精神病药物中的典型代表，被认为是第一代抗精神病药物发现以来，精神分裂症治疗的重大进展。

年，Indanpaan等年报道了2,例使用氯氮平治疗的患者中有17例(0.7%)出现粒细胞缺乏症（诊断标准为白细胞计数/mm3），其中8例(50%)因感染死亡。此后，生产厂家主动招回了氯氮平，氯氮平的使用受到严格的限制。但后来随着对其副作用的了解越来越深入，氯氮平又开始应用于临床，现己被美国FDA及大多数国家的卫生部门批准应用。且是目前唯一被证明对难治性分裂症有效的药物。

一、氯氮平的药理学特性

一般认为，非典型抗精神病药物对5-HT2A（或其他5HT受体）与D2受体具有相似的阻断作用。Kaptur（）认为，不同非典型抗精神病药物之间的最大不同点不是谁与5HT2A的亲和力高，而是谁对D2的亲和力更低。

氯氮平与多种多巴胺受体亚型(D1,D2,D3,D4)、五羟色胺受体亚型(5-HT1A,5-HT2A,5-HT2C,5-HT3,5-HT6,5-HT7)、去甲肾上腺素受体亚型(alpha-1,alpha-2)、组胺受体(H1)及胆碱能受体(M1)结合。

氯氮平还具有调节外周血细胞促炎性细胞因子如白细胞介素-10和干拢素-γ的作用，因而具有潜在的神经保护作用。

二、氯氮平的副作用

与其他药物一样，氯氮平也有一些严重的、今人困拢的副作用。比如，在使用氯氮平的患者中，约17%的患者因其不良反应而停用。氯氮平还有一些致命的副作用和禁忌症，这些限制了它的临床应用。

不良反应的多少一般按其发生频率来分类

非常常见(≥1/10)

常见(≥1/,1/10)

少见(≥1/1,,1/)

罕见(≥1/10,,1/1,)

非常罕见(1/10,)

不知notknown(现有数据不能估计其发生率)

氯氮平最常见的不良反应（≥5%）主要为中枢神经系统反应（镇静、嗜睡、头痛、震颤），心血管反应（心动过速、低血压、昏厥）、自主神经反应（流涎、体重增加、出汗、嘴干、视觉模糊）和胃肠道反应（便秘、恶心）。

在少见副作用中，心肌炎的发生率为0.%–1.3%，超过50%发生在开始氯氮平治疗后的两周内。此外，心包炎、心肌病、QTc延长也常发生在开始氯氮平治疗后的两周内。常见的主要表现为呼吸短促(60%)、心悸(36%)等。39%的心肌病患者此时的超声心动图显示为心脏扩大。

氯氮平还与糖尿病和脂代谢异常有关。

氯氮平还有一些其他禁忌症，如，急性肝病、进行性肝病和肝衰竭、不能控制的癫痫发作、严重的中枢神经系统抑制或昏迷状态、酒精（？）/中毒性精神病、既往对氯氮平过敏者。氯氮平对骨髓增生性疾病、中毒或各种奇怪原因引起的粒细胞缺乏史也是氯氮平的禁忌症。

三、氯氮平的罕见副作用

1、胃肠道不良反应

1.1肠蠕动障碍

由于具有抗胆碱能作用，氯氮平可影响从食管到直肠的整个胃肠道系统，可以引起从慢性便秘、麻痹性肠梗阻至排泄物嵌塞所致肠阻塞等不同程度的肠蠕动障碍，严重者可引起肠梗阻、肠缺血、肠穿孔、肠胀气。尽管大多认为肠蠕动障碍与氯氮平的抗胆碱能作用相关，但Praharaj（）认为，氯氮平引起的肠蠕动障碍、流涎与抗胆碱能作用无关，而与氯氮平对迷走神经的调节有关。

使用氯氮平后出现慢性便秘的流行病学调查结果不一致。有报道认为长期治疗者中便秘的发生率为22.8%--33.3%，另有报道认为发生率高达60%。迄今为止，己报道7例因氯氮平引起严重的肠道功能障碍而死亡的病例。

推荐的缓解便秘的常规措施为摄入纤维素、多饮水（尤其是在出现流涎时）；此外，还需要进行常规的体力活动。

严重便秘的治疗措施是减小氯氮平剂量或换用其他抗精神病药物。

1.2咯血（吐血、呕血）hematemesis(vomitingofblood)

氯氮平另一个严重的罕见副作用为咯血（吐血、呕血）。可能的病理机制与氯氮平引起严重的食管炎有关，但食管炎与咯血之间的关系目前还不清

楚。Tomer（）、Van（）认为，氯氮平的抗胆碱能作用使食管的运动减少、直至消失，还通过抗胆碱能作用增加食管末端括约肌的压力、直至食管的紧张性完全消失。在此基础上产生食管返流，形成返流性食管炎，在炎症的基础上再出现咯血（吐血、呕血）现象

尽管氯氮平引起食道返流的报道较少，但仍属氯氮平的常见胃肠道不良反应。Laker（）发现，氯氮平治疗6个月内的患者中，接近11%出现类似返流性食管炎的症状，且返流性食管炎经内窥镜证实。.Van（）认为，返流症状不单单与氯氮平有关，而是氯氮平与质子泵抑制剂共同作用的结果。Taylor（）、Van（）也都认为胃肠道返流症状的发生与氯氮平-质子泵抑制剂相关。

1.3Ogilvie’s综合征

Ogilvie’s综合征又称急性结肠假性梗阻症，其特征酷似机械性结肠梗阻，结肠显著扩张，但又无器质性梗阻存在，没有放射科相关检查证据。常见于住院患者或居住在社会福利机构中、伴有内、外科及代谢障碍的患者，以及脊髓损伤或腹膜后核髓损伤的患者。这些损伤使副交感神经抑制、交感神经的兴奋性增加，引起肠壁张力缺乏、结肠扩张。

Ogilvie’s综合征可以发展为结肠出血和结肠穿孔，死亡率约为40%。及时识别，正确处理可减少死亡率。

DeBruin（）报道了氯氮平治疗引起的Ogilvie’s综合征。

1.4急腹症

非常罕见，Dworkin（）报道了氯氮平治疗引起急腹症的病例。

Potvin（）认为，精神分裂症患者对疼痛的知觉正常，但对疼痛的主观描述有困难，不适主诉很少。Bickerstaff（）、Rosenthal（）均认为抗精神病药物大多有镇静作用，可使患者对疼痛刺激的敏感性发生某些变化，改变患者的疼痛阈值。在急腹症的鉴别诊断时必需高度注意。

2.泌尿生殖系统的副作用

目前报道的氯氮平在泌尿生殖系的副作用主要为阴茎持续勃起和小便失禁。

2.1阴茎持续勃起症

属于泌尿科急症。大多数抗精神病药都可引起阴茎持续勃起。如果没有得到及时合理的治疗，可引起阳萎、坏死等永久性的损害，或引起急性尿潴留。

Compton在年首次报道了氯氮平引起阴茎持续勃起的病例，并认为与包括泌乳素升高在内的多种因素有关。Mulhall在年报道了一例使用氯氮平治疗的患者出现严重的阴茎持续勃起，采用外科减压及药物对症处理后好转，但在精神科病情缓解、并稳定一段时间后，因病情复发再次使用氯氮平治疗后，该患者再次出现阴茎持续勃起。Mulhall还报道了另一例氯氮平引起阴茎持续勃起的病例，该病例在采用激素替代治疗（醋酸戈舍瑞林，goserelinacetate；3.5mg/28天）后缓解，并继续使用氯氮平治疗。

戈舍瑞林可拮抗血清睾酮水平，可用于反复发作的阴茎持续勃起患者。

2.2小便失禁（控）

小便的控制需要尿道括约肌和膀胱逼约肌之间的平衡。

氯氮平引进的小便失控多表现为夜间遗尿，通常发生在开始氯氮平治疗的最初几天，但也可在数周或数月后出现。某些患者的小便失禁是短暂的、自限性的；而另一些患者则是持续性的、需要治疗的。

氯氮平引起小便失禁是多因素的，可以通过阻断肾上腺素降低膀胱逼尿肌的紧张性，还可以通过抗胆碱能作用、拮抗5-HT2A及5-HT2C引起尿失禁。Clark（）认为，氯氮平还可以通过拮抗多巴胺引起膀过度活跃而引起小便控制受损。

3.皮肤科副作用

许多药物可以引起不同形式、不同严重程度的皮疹。大多数皮疹是轻度的，严重的皮肤反应包括血管性水肿、急性广泛性皮疹、Stevens–Johnson综合征、中毒性表皮坏死症。

使用抗精神病药物治疗的患者中约5%出现皮肤科不良反应。

Mishra（）报道了2例氯氮平治疗引起的血管神经性水肿，在停用氯氮平后临床症状好转。Lai（）报道了1例54岁的精神分裂症患者，在氯氮平治疗的第28天出现广泛性皮疹，同时伴有玫瑰糠疹、发热、肝功能异常。在停用氯氮平、同时使用皮质醇类和抗组胺药物治疗后，临床症状最终缓解。Rao（）报道了1例皱折处擦疹（flexuralintertrigo，身体皮肤皱折处炎症），在停用氯氮平后病情得以缓解。在机理方面，作者认为，氯氮平与免疫机制之间的关系还没有被证实。

4.肺部副作用

肺栓塞在普通人群中非常罕见，但H?gg（）的调查认为，氯氮平治疗的患者肺栓塞的发生率较普通人群高28倍。作者据此建议，在开始氯氮平治疗时，需要评估发生肺栓塞的风险。

Srihari（）、Tripp（）、Joksovic（）、Munoli（）均报道了与氯氮平相关的肺栓塞病例。但这些病例缺乏诸如高血凝状态或外科手术史等一些重要的常见相关危险因素。

氯氮平引起肺栓塞的生物学机制还不明确。H?gg（）认为，氯氮平引起的体重增加和镇静可能起到了某些间接作用，这两者都与躯体活动减少（制动）有明显的关系，而制动是肺栓塞的一个公认危险因素。

迄今有Zornberg和Parkin进行的两项有关第一代抗精神病药物与肺栓塞关系的病例对照研究。Zornberg（）的研究结论认为，第一代抗精神病药物与肺栓塞之间没有明确的因果关系，但是，低效价的一代抗精药比高效价的抗精药引起肺栓塞的几率要高。Parkin（）的研究结果认为，氯氮平治疗的患者如果出现某些非特定的症状，如，呼吸困难，即使没有其他指征，也应该高度怀疑肺栓塞的可能。

5.其他“非常罕见”的副作用

5.1假性嗜铬细胞瘤（严重的发作性高血压）

氯氮平阻断α2受体，增加血浆去甲肾上腺素浓度。血浆中儿茶芬胺浓度升高可引起类似于嗜铬细胞瘤的非特异性症状，临床表现为阵发性或持续性的儿茶芬胺升高相关的高血压危象，可伴有血糖升高、惊恐发作、体重减轻。Krentz（）报道了数例22--51岁的难治性分裂症，在使用氯氮平–mg治疗2–18月后出现假性嗜铬细胞瘤病例，这些患者均出现不能用其他器官异常解释的严重高血压，而且尿儿茶酚胺均升高。在停用氯氮平后这些患者的血压及尿儿茶酚胺均恢复正常。作者建议，对氯氮平治疗的患者需要常规检查尿儿茶酚胺浓度，并监测血压。

5.2眶周水肿

Mishra（）报道了3例与氯氮平相关的眶周水肿。其中两例在氯氮平治疗(mg/dayand50mg/day)数天后出现发热、水肿、眶周水肿，这2例患者均出现嗜中性白细胞增高，在停用氯氮平、使用皮质激素和抗组胺药数天后完全好转。另一例眶周水肿患者可能与IgE介导的反应有关。

Durst（2）也报道了一例氯氮平(mgdaily)治疗6周后出现胫骨前和眶周水肿的病例，实验室检查仅显示嗜酸性粒细胞增多。将氯氮平剂量减半后水肿逐渐消褪。作者认为，氯氮平对D4受体的阻断引起钠潴留和高血压，可以解释这种现象。

5.3腮腺炎（单侧或双侧的腮腺炎症）

药物引起的腮腺炎是罕见的药物副作用。从病例报告中，根据定量和定性证据收集的个案发现，与药源性腮腺炎相关的药物包括L-天门冬酰胺酶、氯氮平和保泰松。

氯氮平引起流涎是常见的不良反应，但流涎也可继发于腮腺炎，因此，流涎需要鉴别是否继发于腮腺炎。

氯氮平引起的腮腺炎的报道非常少见。截止到年1月，英国药品与保健品管理局在收录的不良事件报告中发现：例氯氮平引起流涎的病例中有32例可疑腮腺炎病例。

氯氮平引起的腮腺炎的处理：首要目标是解决流涎的问题，随后腮腺肿大自然而然缓解。但目前还没有治疗流涎的成熟指导方案，Immadisetty（）认为，可选用抗胆碱能药物阻断M受体，或选用肾上腺素能药物（兴奋α2受体/抗拮α1受体）抑制交感神经兴奋来减少流涎。

迄今仅Reinstein（）等报告了治疗氯氮平引起的流涎的随机对照研究，结果显示：特拉唑嗪（一种抗高血压药物、作用于α1）与苯托品（一种抗胆碱能药物）联用的效果优于各自单药治疗的效果。

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